科学家路易斯·巴斯德(Louis Pasteur)说过：“机遇青睐有准备的头脑。”这正是圣犹达实验室中不同科学家的两条截然不同的研究路径意外地交织在一起时发生的事情，使一个长期存在的谜团得以解开。

他们发现了一种高表达的红细胞microRNA基因与治疗地中海贫血（一种常见的遗传性贫血）的潜在新疗法之间意想不到的联系。MicroRNAs是一种根据生理压力微调蛋白质表达的机制，使其成为寻找治疗机会的引人注目的地方。

St. Jude研究员Mitchell J. Weiss医学博士和前Weiss博士实验室研究助理、现在是赛诺菲的首席科学家Christophe Lechauve博士，他们试图了解细胞蛋白质量控制系统如何减轻-地中海贫血的严重程度。他们认识到与另一个项目的潜在联系，该项目专注于了解miR-144/451的功能，miR-144/451是一种在红细胞发育过程中大量表达的microRNA基因。

根据最近发表在《Blood》杂志上的一篇文章，随着这两个项目的进行，它们相互交织在一起，揭示了miR-144/451、代谢调节和β -地中海贫血之间以前未被重视的联系。

“在我的实验室里分别研究了-地中海贫血和miR/144/451超过15年之后，我们发现了这种意想不到的联系，”该论文的共同通讯作者Weiss说。

地中海贫血是由于-珠蛋白基因突变导致红细胞产生血红蛋白-亚基的能力降低或消失，而血红蛋白是将氧气从肺部输送到所有组织的关键分子。

血红蛋白由α和β球蛋白亚基组成。在未经治疗的-地中海贫血患者中，多余的α -珠蛋白在红细胞及其前体中积累，导致并发症，如严重贫血、生长迟缓、疲劳和其他与有毒蛋白质积累和缺氧输送到组织有关的疾病。

Weiss、Lechauve和他们的同事发现，一个表达两种不同microRNA (miR-144和miR-451)的基因调节了两种不同的代谢途径，这些代谢途径涉及清除有害的α -珠蛋白的积累；这一发现可能有助于未来治疗-地中海贫血的发展。了解这种microRNA如何与-地中海贫血相互作用是15年研究的偶然产物。

“MiR-144/451是独特的，因为它是迄今为止在红细胞中表达最高的microRNA基因，”该研究的主要共同通讯作者lechave说，他领导了该研究中的许多实验。

“在健康小鼠中，miR-144/451基因的破坏会导致红细胞的产生及其在循环中的寿命轻微受损。然而，我们惊讶地发现，miR-144/451的缺失在β -地中海贫血小鼠中具有相反的作用，它可以改善红细胞生成和寿命。通过研究这种新的遗传相互作用，我们对miR-144/451的功能和调节-地中海贫血蛋白质量控制的代谢途径有了新的了解。”

MicroRNAs 144/451通过涉及mTORC1的多种代谢途径阻断α -珠蛋白的自噬。

研究小组在地中海贫血小鼠模型中研究了与α -珠蛋白降解相关的代谢途径。他们发现，两种主要的代谢蛋白mTORC1和AMPK负责决定第三种蛋白ULK1是否可以启动游离α -珠蛋白的自噬。

自噬是一个降解和循环不必要的或潜在有毒的细胞蛋白的过程，包括多余的α -球蛋白。科学家们之前的研究暗示了抑制mTORC1的潜力，它通常会阻止自噬，作为治疗小鼠地中海贫血的一种方法，因为它会导致更多的α -珠蛋白循环。

在另一个项目中，Weiss实验室的研究人员和前博士后、现扬州大学教授Duonan Yu发现，miR-451抑制mTORC1的负调节因子AMPK。

“我们推断，miR144-451的缺失可能因此通过刺激AMPK来激活mTORC1，从而导致游离α -珠蛋白的自噬增强，”Lechauve说。考虑到这一点，研究人员破坏了-地中海贫血小鼠的miR-144/451基因。当他们敲除microRNA时，他们几乎无法相信它的影响。

“在地中海贫血小鼠中缺乏这种microRNA基因导致无毒α -珠蛋白的积累减少了80-90%，”Lechauve说。“影响是巨大的。我们之前尝试刺激游离α -珠蛋白的自噬，结果只减少了30-40%。除了有毒蛋白的积累大幅减少外，我们还发现，在我们的β -地中海贫血模型中，红细胞的产生及其循环寿命得到了改善。”

当研究人员禁用microRNA基因时，他们还发现，由于铁进口商TfR1的表达减少，细胞铁摄取受到损害。红细胞和它们的前体需要大量的铁来产生血红蛋白。细胞铁的减少间接抑制了mTORC1的活性，从而降低了其抑制α -珠蛋白自噬的能力，从而减轻了β -地中海贫血症状。

Weiss分享道:“我们意外地发现TfR1水平随着miR-144/451基因敲除而降低。然而，我们将其与自噬联系起来，因为我们知道剥夺红细胞铁的其他方法正在被分析为治疗-地中海贫血的方法，并且铁会刺激mTORC1。”

因此，microRNA似乎调节了与mTORC1相互作用的两种不同的代谢途径，从而影响对α -珠蛋白自噬的控制，这表明药物干预β -地中海贫血的多种途径。

“AMPK和mTORC1是细胞中关键的代谢传感器，”Weiss说。“我们的研究结果巩固了-地中海贫血与AMPK和mTORC1感知的代谢变化调节之间的联系，这可能适合治疗干预。”

鉴于这项研究的结果，一些为其他疾病开发的药物可能会通过增加α -珠蛋白的自噬来重新用于治疗-地中海贫血。已批准的mTORC1抑制药物已经存在，而激活AMPK或ULK1的药物正在开发中。

雷帕霉素是一种众所周知的mTORC1抑制剂，可改善-地中海贫血症状。然而，它可能有严重的副作用，高剂量可能危及生命。

骨髓移植和基因疗法可以治愈-地中海贫血，但这些疗法风险大，费用昂贵。Weiss、Lechauve和他们的团队正在寻找可以缓解-地中海贫血的替代方案，特别是在治疗性治疗的风险大于潜在益处的较轻形式的疾病中，或者在疾病最常见且治疗性治疗尚不可行的低收入和中等收入国家。

“我们发现的任何药物都不会像基因治疗那样有效，”Lechauve承认，“但是-地中海贫血经常影响低收入和中等收入国家的个体，他们负担不起这些治疗费用。如果我们能开发出一种既负担得起又容易获得的药物，它可能无法治愈这种疾病，但它可以显著改善一些患者的健康状况。”

该研究还暗示了其他蛋白质聚集性疾病的可能治疗方法。

Weiss解释说:“除了-地中海贫血，许多疾病，如帕金森氏症、阿尔茨海默氏症和亨廷顿氏症，都有导致病理的蛋白质聚集。刺激自噬在我们的β -地中海贫血模型中具有治疗作用，这可能对其他蛋白质聚集疾病也是如此。”

虽然目前的研究没有直接解决这些其他疾病，但它提出了其他蛋白质聚集疾病的概念证明。长期以来，研究人员一直认为，许多这些疾病可能受益于积累的有毒蛋白质的自噬增加。

然而，许多蛋白质聚集障碍影响神经元，这是一种很少更新的长寿命细胞类型，使其建模和治疗具有挑战性。相比之下，红细胞的循环速度相对较快，因此有可能对刺激消除有毒的α -珠蛋白的疗法迅速作出反应。

Weiss总结道:“我们的工作支持了一个普遍的原则，即对蛋白质质量控制机制的治疗性操作可以有效地治疗许多蛋白质聚集障碍。通过这种方式，加速-地中海贫血中α -珠蛋白降解的研究可能对其他疾病有益。”