2023年8月23日，国际学术期刊American Journal of Human Genetics在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所李昕研究组题为“An RNA informed dosage sensitivity map reflects intrinsic functional nature of genes”的研究论文。

该研究提出了新的基因剂量约束的度量方法，并基于此提出孟德尔遗传显隐性背后的内稳态原理。

图：孟德尔遗传和生命系统内稳态的联系

孟德尔遗传疾病为什么会有显性和隐性的区分是一个长期未得到充分解答的问题。对基因剂量约束的全面度量是回答这一问题的关键，然而由于人类群体中基因失活的突变是很罕见的（即所谓的罕见病），要系统理解基因的剂量敏感性有很大的难度。

研究团队通过观察自然人群的遗传多态性，发现调控元件的遗传多态性也可以反映相应基因的剂量敏感性。

鉴于这一发现，研究团队利用自然人群中的调控元件（即调控DNA转录为RNA的元件）的遗传多态性并结合机器学习模型系统性地度量了基因在各个器官组织中的剂量敏感性。

通过这一新构造的覆盖人体49个组织16,448个常染色体基因的剂量敏感性图谱，研究团队发现基因的剂量约束来源于维持机体内稳态的负反馈机制。生物控制系统和所有控制系统的原理一致，效应器（酶/转运体/细胞因子/受体）是剂量耐受的（对应基因突变是隐性遗传），而控制器（转录因子/激酶/离子通道/转录翻译机器）是剂量敏感的（对应基因突变是显性遗传）。

基于设定点（set-point）的负反馈机制（即控制器根据系统离设定点的差来决定效应器的调节方向），是通量平衡方程（物质守恒和能量守恒）的通用解法，也是生命体控制系统稳态维持的普遍机制。

其中，通量的大小（物质流、能量流）是由效应基因直接调节的，而负反馈的设定点（如血糖、体温、血压等）是由控制基因所决定的。

基因的剂量敏感性是判断基因突变的显隐性和遗传疾病发病机制的关键依据。该项研究利用人群大数据首次在跨组织维度构建了基因剂量敏感性度量，这一图谱为判断基因突变对人体健康的影响提供了系统性的参考。

同时，该研究揭示了孟德尔遗传显隐性和生命系统内稳态的联系，并对疾病的干预和治疗提出了相应的启示。

以能量平衡为例，由于负反馈的机制，对效应基因（如葡萄糖转运GLUT4/糖原合成GYS2/脂质合成DGAT2）的剂量干预并不能影响系统的稳态或纠正失衡状态（即疾病状态），对设定点（set-point）控制基因的干预（如葡萄糖感应GCK/能量感应AMPK/脂质感应PPAR）能干扰内稳态或纠正失衡状态。

中国科学院上海营养与健康研究所李昕研究员为本论文通讯作者，博士生董丹玥为本论文第一作者。

研究得到了国家自然科学基金、科技部国家重点研发计划和中国科学院上海营养与健康研究所的支持。

本工作所基于的大数据资源来自国际合作的生物样本库GTEx、gnomAD和UKBiobank。

　原文链接：https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2023.08.002