在一个完美的世界里，这些疫苗将提供持久的防御，即使是轻微的疾病，最大限度地减少传播，而且便宜，易于储存和管理。

西奈山伊坎医学院的微生物学家Peter Palese博士在接受《美国医学会杂志》采访时表示，在首次推出信使RNA (mRNA) COVID-19疫苗三年后，“中低收入国家仍然很难买到”。

由于COVID-19是一种呼吸道疾病，人们认为预防感染和传播的最佳方法是用疫苗阻止SARS-CoV-2通过身体的前门——鼻子——在呼吸道中产生强大的粘膜免疫反应。

这类疫苗可能会通过鼻腔或口腔注射，而不是注射。研究表明，注射到手臂上的疫苗可能不是在鼻子和呼吸道其他部位产生针对SARS-CoV-2的中和抗体和T细胞的最佳方式。

生物技术公司Codagenix肿瘤学和免疫学执行副总裁Johanna Kaufmann博士在接受采访时指出：“对于像SARS-CoV-2这样的呼吸道病毒，模仿感染的自然途径很重要。”

尽管中国、印度、伊朗和俄罗斯的监管机构已经批准了一些鼻内或吸入式COVID-19疫苗，但在美国或其他地方还没有上市。

在大多数情况下，美国开发的粘膜疫苗只在动物或少数人身上进行了测试。到目前为止，它们似乎是安全的，但缺乏数据表明它们是否能提供与肌肉注射的COVID-19疫苗相当的保护，更不用说更好的保护了。

美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)微生物学和传染病部临床研究副主任John Beigel医学博士在接受采访时说：“这一领域的大多数公司都处于发展初期。”

仅仅因为粘膜疫苗在动物模型中看起来很有希望，并不意味着它们在人类身上也能起作用。2022年10月发表的一项开放标签试验发现，牛津大学/阿斯利康腺病毒载体肌内疫苗的鼻内配方不能诱导一致的粘膜抗体反应或强烈的全身反应。作者得出结论，这种特殊的鼻内疫苗在动物模型中提供了保护，“不值得进一步探索”。

为了支持人体试验，NIAID和生物医学高级研究与发展管理局(BARDA)之间的合作伙伴项目NextGen在去年10月向3家小型生物技术公司提供了2850万美元，这些公司准备对其候选COVID-19疫苗进行2b期试验。Codagenix和CastleVax在纽约开发的3种候选疫苗中，有两种是使用非mRNA平台的鼻黏膜疫苗。

“通过全身注射的mRNA疫苗是非常棒的疫苗。他们拯救了数百万人的生命，”CastleVax的联合创始人和基于病毒载体平台的联合开发者Palese强调说。然而，他指出，“总有更好的捕鼠器。这些(mRNA)疫苗在预防感染方面并不完美。”

CastleVax是西奈山卫生系统于2022年8月成立的一家临床阶段疫苗研发公司，以纽卡斯尔病命名，而纽卡斯尔病又以英国泰恩河畔的纽卡斯尔命名，近一个世纪前，那里首次发现了鸡和其他家禽的病毒感染。

Palese说：“基本上，世界上所有的鸡都接种了新城疫病毒疫苗。”

虽然一些新城疫毒株对鸡具有高度传染性和致命性，但其他毒株不会引起疾病，并用作鸡疫苗的媒介。

例如，Palese指出，尽管美国不给鸡接种禽流感疫苗，但是墨西哥生产的一种使用NDV平台的禽流感疫苗已经在其他国家上市。

CastleVax公司的COVID-19候选疫苗名为NDV-HXP-Spike(S)，它利用NDV递送SARS-CoV-2刺突蛋白。

在7月份的新闻发布会上，该公司和伊坎西奈山宣布了一期试验的初步结果，但尚未公布。西奈山伊坎医学院医学助理教授Sean Liu博士于10月在巴塞罗那举行的欧洲世界疫苗大会上分享了这一结果。

该研究评估了两种剂量大小的疫苗作为增强剂，在之前接种过授权肌肉注射COVID-19疫苗的人群中通过鼻内、肌肉注射或两种途径注射。与接种NDV-HXP-S疫苗前相比，经鼻给药增强了唾液和血液中粘膜的中和抗体反应。

根据新闻稿，该研究的数据和安全监测委员会发现鼻内和肌肉注射疫苗的安全性都是可以接受的，但没有提供两种剂量或两种给药途径在中和抗体水平上的任何差异的细节。

NDV不会感染人类，除非在给大量鸡接种疫苗的动物饲养员中出现罕见的轻度病例。因此，新冠病毒载体COVID-19疫苗的另一个卖点是，人们不会预先存在可能降低其功效的新冠病毒抗体，Palese说。

鼻内Codagenix疫苗(CoviLiv)使用减毒或减弱的SARS-CoV-2活病毒，因此它表达所有SARS-CoV-2蛋白，而不仅仅是刺突蛋白。它是与印度血清研究所(Serum Institute of India)联合开发的，根据科达吉尼的说法，该研究所生产和销售的疫苗剂量比世界上任何其他公司都多。

减毒活疫苗，如水痘疫苗；麻疹、腮腺炎和风疹(MMR);轮状病毒已经被使用了几十年。

Kaufmann解释说：“新颍之处在于科达吉尼的生产方式。”

她指出，传统上，减毒活疫苗是通过在细胞培养物中长时间培养病毒，然后用加热或其他技术使其发生突变，从而削弱它。“显然，这是一个非常随机的过程，”她说。

Codagenix正在“以合理、综合的方式”减弱SARS-CoV-2。“我们基本上是通过一种算法将病毒基因组放入，使病毒安全。”

她指出，口服脊髓灰质炎减毒活疫苗中的弱化毒株仅包含3个点突变，在极少数情况下，它可以恢复为毒性更强的脊髓灰质炎病毒形式。相比之下，Codagenix的平台将283个点突变引入SARS-CoV-2基因组的选定部分。减毒后的病毒似乎高度稳定，但即使有2或3个突变恢复，“也不应赋予致病性，”Kaufmann说。

最近在波士顿举行的IDWeek会议上，她介绍了Codagenix疫苗首次人体临床试验的结果。接受2剂的试验参与者显示出强大的体液和细胞免疫反应诱导。

Codagenix的一份新闻稿指出，免疫反应针对的是整个病毒，包括高度保守的病毒蛋白，而不仅仅是刺突蛋白，这可能会提高对抗SARS-CoV-2变体的效力。

这项研究是在mRNA疫苗广泛使用之前进行的；所有参与者之前都没有接种过SARS-CoV-2疫苗或感染过SARS-CoV-2。

Kaufmann说：“我们也在探索加强设置或更新[疫苗]设置。”

Beigel说，NextGen项目还将在NIAID支持10至15个第一阶段试验和6至8个第二阶段试验。公司将提供他们的候选疫苗，而NIAID将支付试验的费用。

他说:“我们已经和大约30家不同的公司谈过，试图找出我们能在哪些方面提供帮助。我们的工作是帮助改进产品，同时也促进科学的发展。”

他说，该研究所预计将在2024年初进行试验。符合条件的参与者必须在最后一次接种COVID-19疫苗后至少4个月，并且为安全起见，年龄必须小于65岁，大约是SARS-CoV-2感染导致严重疾病的风险开始上升的年龄。“在这个关键时刻，我们甚至不知道这些（实验性疫苗）是否会在人体中产生良好的免疫反应，”Beigel解释说。

他说，在试验真正开始之前，NIAID通常不会透露它将研究哪种疫苗。然而，到11月底，两家公司已经宣布，NIAID将把他们的候选COVID-19疫苗纳入下一代项目资助的试验中。

根据新闻稿，Tonix制药公司的COVID-19粘膜疫苗将是第一个使用该公司的活病毒重组痘病毒平台进入临床试验的疫苗。

这家位于新泽西的公司表示，他们还在利用其马痘病毒载体平台开发天花和猴痘疫苗。根据Tonix的新闻稿，其目的主要是通过引发t细胞反应来预防严重疾病和防止传播。

与其他正在研发的COVID-19粘膜疫苗不同，Tonix候选疫苗是经皮注射或通过皮肤注射的。Beigel指出，研究表明，这种递送方式会产生粘膜免疫反应。他说，在第一阶段的试验中，将使用针来递送表达SARS-CoV-2刺突蛋白的疫苗，但最终可能会使用无针方法，如皮肤贴片。

Ocugen是另一家公布了NIAID试验疫苗选择的公司。其粘膜疫苗使用黑猩猩腺病毒来递送SARS-CoV-2刺突蛋白。

尽管该疫苗尚未在美国进行人体试验，但它已在印度完成了1、2和3期试验。在印度，该疫苗以滴鼻剂的形式在一年多前被批准作为初级疫苗和混合搭配加强剂。

总部位于海德拉巴的巴拉特生物技术公司在印度与华盛顿大学医学院的科学家David Curiel医学博士和Michael Diamond医学博士合作开发了这种名为iNCOVACC的疫苗，他们设计了这项技术并在临床前研究中对其进行了评估。

Ocugen持有该疫苗在美国、欧洲和日本的许可证，而Bharat持有该疫苗在世界其他地区的许可证。

鼻内疫苗似乎是一个很有希望的替代方案。“我们从关于流感疫苗的旧文献中知道，至少在动物模型中，如果它们被粘膜注射，它们在阻止传播和感染方面更优越，”此外，腺病毒像其他呼吸道病毒一样，直接向呼吸道细胞移动，使它们成为粘膜疫苗的有效载体。

在11月8日发表的一篇尚未经过同行评审的预印本文章中，描述了一项研究，该研究比较了在非人类灵长类动物中使用黑猩猩腺病毒载体加强疫苗的不同途径。

增强剂编码祖先SARS-CoV-2和Omicron亚变体BA.5刺突蛋白。

无论是通过鼻内喷雾还是吸入气溶胶，增强剂都能有效地保护鼻子和肺部免受欧米克隆亚变体XBB.1.16的侵害。相比之下，肌肉注射同样的增强剂对鼻子的XBB.1.16的保护作用最小。

尽管iNCOVACC是通过滴鼻剂给药的，但这可能不一定是最佳的给药系统。“它可能是一个喷雾器、一个吸入器、一个口罩。”

Beigel说NIAID计划比较两种不同的给药方法——鼻喷雾剂和类似哮喘患者使用的吸入器。使用吸入器，人们将通过口腔吸入疫苗并进入肺部。“你没伤到鼻子，但伤到了呼吸道，”他说。

中国一直在使用吸入式COVID-19疫苗。“这是一条更难的管理之路，但如果它能给你明显更好的保护，那么也许是值得的。”

总有一天，MMR疫苗可能会获得另一个字母。它可能成为MMSR疫苗，“S”代表SARS-CoV-2。

研究人员已经研制出一种鼻内麻疹、腮腺炎和SARS-CoV-2 (MMS)候选疫苗，可在小鼠和金色叙利亚仓鼠中提供广泛和持久的保护。

俄亥俄州立大学兽医生物科学系病毒学教授、最近发表的啮齿动物模型研究将来自祖先菌株，Delta和Omicron BA.1的高度稳定的SARS-CoV-2刺突蛋白部分插入MMR疫苗-1麻疹菌株和2腮腺炎菌株的3个组分中。

麻疹和腮腺炎病毒是三价COVID-19疫苗的有吸引力的载体，因为它们也是呼吸道病毒，并且在提供终身免疫的疫苗中有长达数十年的安全记录。

风疹病毒被排除在实验性COVID-19疫苗之外，因为它太小，无法容纳SARS-CoV-2刺突蛋白，但R可以被添加回去，没有刺突蛋白，制成MMSR疫苗。

几乎每个人都有麻疹和腮腺炎病毒的抗体，无论是通过自然感染还是通过MMR疫苗。这就提出了一种可能性，即使用这些病毒作为载体的COVID-19疫苗可能不会对SARS-CoV-2产生足够的免疫反应。

为了验证这一点，团队用腮腺炎病毒对一组仓鼠进行免疫，以诱导腮腺炎抗体。他们给另一组仓鼠注射生理盐水作为对照。然后，两组仓鼠都接种了基于腮腺炎病毒的SARS-CoV-2疫苗。

在接种SARS-CoV-2疫苗2周和4周后，接种腮腺炎病毒的仓鼠的SARS-CoV-2抗体水平确实低于对照组。然而，到6周时，两组的SARS-CoV-2抗体水平相同。

预先存在的腮腺炎病毒抗体对诱导SARS-CoV-2特异性抗体的影响最小。”给仓鼠接种麻疹疫苗，然后用基于麻疹的SARS-CoV-2疫苗接种时，结果是相似的。

俄亥俄州立大学的研究人员正在与印度制药和疫苗公司Biological E合作研制这种疫苗。

Beigel指出，这些实验性粘膜疫苗如何与被认为是护理标准的mRNA疫苗相比，仍有待观察。NIAID打算进行第二阶段的试验，将粘膜疫苗和mRNA疫苗进行正面比较，“这样你就能确切地知道你在权衡什么，”他说。

理想情况下，粘膜疫苗将产生与mRNA疫苗一样好的全身免疫反应以及强大的粘膜免疫反应。Beigel解释说，但是良好的粘膜免疫反应可能会弥补全身免疫反应的一点下降。他说，也许通过口腔吸入并进入肺部的疫苗可以提供两全其美的效果——强大的粘膜和全身免疫——但目前还没有数据支持这一理论。

Beigel说:“每个人都知道我们需要一种更好的疫苗，如果我们能得到一种能阻断传播甚至阻止轻微疾病的疫苗，我们真的会很高兴。我们不知道这能否实现。”